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Coronavirus : le Plaquenil, traitement de toutes les attentes

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https://www.lemonde.fr/ Par Hervé Morin et Sandrine Cabut Publié hier à 22h30, mis à jour à 00h59

 

Testé d’abord en Chine, et à petite échelle à Marseille, l’hydroxychloroquine suscite beaucoup d’espoirs. Alors que les scientifiques restent encore partagés sur le réel potentiel de cette molécule ancienne, un essai randomisé démarre en France.

Jeudi 19 mars, lors d’un point presse à la Maison Blanche, Donald Trump a un peu buté sur un mot : « Hydroxychloroquine », a-t-il laborieusement articulé, ajoutant que cette molécule avait montré des résultats préliminaires « très encourageants » contre le Covid-19. Et que la Food and Drug Administration (FDA) avait approuvé sa prescription dans cette indication. Peu après, l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux rectifiait, précisant qu’« il n’existe aucun traitement ou médicament approuvé par la FDA pour traiter, soigner ou prévenir le Covid-19 ».

Ces annonces contradictoires résument bien la tension entre les attentes qu’engendre l’hydroxychloroquine (Plaquenil), un médicament habituellement indiqué dans le traitement de maladies chroniques comme le lupus et la polyarthrite rhumatoïde, et l’exigence de ne pas faire naître de faux espoirs, tant que son efficacité et son innocuité sur le nouveau coronavirus ne seront pas solidement évaluées.

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En France, Didier Raoult, qui dirige à Marseille l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection, s’est fait l’ambassadeur de cette approche thérapeutique.

Dès le 25 février, il la présentait dans une vidéo intitulée « Coronavirus : fin de partie ! » Dans la foulée de résultats chinois encourageants, mais encore fragmentaires, les équipes de l’IHU se sont mobilisées pour monter en urgence un essai clinique, dont Didier Raoult a dévoilé de premiers résultats lors d’une conférence retransmise en vidéo le 16 mars. Les diapositives mises en ligne montraient une chute spectaculaire de la charge virale des patients traités, plus encore chez ceux bénéficiant en outre d’un antibiotique, l’azithromycine, dont les équipes de l’IHU avaient noté l’intérêt dans d’autres affections respiratoires virales.

La prépublication en ligne des travaux, à paraître dans International Journal of Antimicrobial Agentslivre davantage de précisions. Au départ, vingt-six patients ont été enrôlés. Six n’ont pas pu poursuivre l’essai : trois ont été admis en soins intensifs au 2e, 3e et 4e jour de traitement ; un autre est mort le troisième jour alors qu’il avait été testé négatif la veille ; un patient a quitté l’hôpital ; le dernier a abandonné en raison de nausées.

Au final, vingt ont été traités à l’hydroxychloroquine (600 mg/j), dont six ont aussi reçu de l’azithromycine, sur la période prévue. Six présentaient une pneumonie, la majorité n’ayant qu’une atteinte des voies respiratoires supérieures (rhinite, pharyngite) voire pas de symptômes.

Chute massive

L’évolution de la concentration virale dans des prélèvements naso-pharyngés chute massivement pour tomber à zéro entre le 5e et le 6e jour chez les patients ayant bénéficié des deux molécules, alors que, dans un groupe témoin non traité (personnes ayant refusé d’entrer dans le protocole ou prises en charge dans un autre hôpital), près de 90 % des échantillons sont encore positifs après une semaine. Parmi ceux traités uniquement par hydroxychloroquine, 70 % ont une charge virale négative au 6e jour, la proportion étant de 12,5 % dans le groupe non traité.

Autre enseignement, l’échec du traitement chez deux personnes conduit les chercheurs à s’interroger sur la présence de souches virales distinctes, ou sur des susceptibilités individuelles dans la métabolisation du traitement – le fait qu’il s’agisse d’une mère et de son fils penchant pour cette seconde hypothèse.

« Notre étude présente certaines limites, notamment la petite taille de l’échantillon, le suivi limité des résultats dans le temps et l’abandon de six patients, concluent Philippe Gautret, premier auteur de l’étude, et ses collègues. Mais, dans le contexte actuel, nous pensons que nos résultats devraient être partagés avec la communauté scientifique. »

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Celle-ci reste partagée. Certains spécialistes sont très critiques sur le protocole suivi et la présentation des résultats. Ils s’interrogent par exemple sur l’équivalence initiale de la gravité entre les patients traités et ceux servant de témoin dans le cadre de cette étude non randomisée. Ou sur le fait que le journal scientifique qui a accepté l’étude ait pour rédacteur en chef un de ses cosignataires, une procédure inhabituelle.

D’autres estiment que malgré le faible échantillon, et même en réintégrant les patients écartés, l’analyse statistique reste robuste et le traitement prometteur. Aucun ou presque n’accepte d’être cité nominativement, les antagonismes entre Didier Raoult et une partie de la communauté scientifique étant parfois vifs.

« Faible effectif, questions sur la comparabilité des groupes…, il y a des faiblesses méthodologiques, liées en partie au design de l’étude », estime le professeur Yazdan Yazdanpanah, chef de service des maladies infectieuses (hôpital Bichat, APHP), qui insiste sur le fait qu’aujourd’hui aucune des molécules testées contre le Covid-19 n’a encore démontré son efficacité. Pour l’heure, selon lui, une indication large de l’hydroxychloroquine n’est pas justifiée.

Recherches prioritaires

Mais, dans cette situation inédite, tout peut bouger très vite. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) vient de rajouter l’hydroxychloroquine dans les recherches prioritaires contre le nouveau coronavirus, précise Yazdan Yazdanpanah. Il confirme aussi qu’un essai randomisé (comparant le traitement par Plaquenil à un placebo dans deux groupes tirés au sort) débute dans plusieurs centres français, et devrait ensuite s’étendre à d’autres pays d’Europe. La question se pose aussi d’évaluer l’hydroxychloroquine en prévention, chez des personnes à risque de contracter le virus, comme les soignants.

En attendant, des hospitaliers en administrent déjà à titre compassionnel à des patients, et de nombreux hôpitaux, à l’étranger, contactent l’IHU marseillais pour s’informer du protocole suivi. Ces derniers jours, des rumeurs de ruée dans les pharmacies de ville pour obtenir ce médicament, pourtant uniquement disponible sur prescription médicale, ont enflé.

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L’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) tout comme son fabricant, Sanofi, démentent cependant l’existence d’une pénurie. Le laboratoire met lui aussi en garde contre une utilisation hors autorisation de mise sur le marché, estimant que « des études cliniques de plus grande ampleur et plus robustes doivent être menées pour confirmer le profil bénéfice/risque du Plaquenil dans le traitement du Covid-19 ».

Qu’en serait-il si l’intérêt de la molécule contre la pandémie se confirmait ? « Nous prenons des mesures pour pouvoir faire face à la demande du produit et pour augmenter progressivement notre capacité de production », répond l’industriel. Les stocks correspondent aux besoins de patients déjà sous traitement hors Covid-19, qui sont jugés – pour l’heure – prioritaires.

 

 

Chloroquine, remdesivir, Kaletra… Les pistes de traitements contre le SARS-CoV-2

https://www.lemonde.fr/ Par Sandrine Cabut et Pascale Santi Publié le 17 mars 2020 à 10h56 - Mis à jour le 17 mars 2020 à 11h09

Les recherches et les essais cliniques se multiplient à travers le monde pour trouver un traitement efficace contre l’infection au coronavirus. En attendant un vaccin...

Face à l’afflux massif de patients touchés par des formes graves d’infection au coronavirus SARS-CoV-2, plusieurs pistes thérapeutiques sont explorées. « La prise en charge du SARS-CoV 2 n’est à ce jour pas clairement déterminée et repose sur les potentielles thérapeutiques évaluées lors des épidémies de SARS-CoV, en 2003, et de MERS-CoV (syndrome respiratoire du Moyen-Orient), en 2013 », soulignent des recommandations d’experts de sociétés savantes portant sur la prise en charge en réanimation des patients, actualisées le 10 mars. Faute de médicament spécifique contre ce virus, le traitement est aujourd’hui principalement celui des symptômes.

Une des principales pistes repose sur le remdesivir, un antiviral injectable de l’américain Gilead, qui n’est pas encore commercialisé et qui a déjà été testé sur Ebola. Des données in vitro ont certes montré qu’il était capable de diminuer la réplication du virus SARS-CoV-2, mais il n’y a pour l’heure pas de données cliniques.

Des résultats attendus en avril

Aux Etats-Unis, le centre médical de l’université du Nebraska a commencé à tester le remdesivir chez certains Américains touchés par le Covid-19, évacués d’un bateau de croisière au Japon, a indiqué, lundi 16 mars, l’agence AP. D’autres essais sont en cours, notamment en Chine. Le directeur général adjoint de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), Bruce Aylward, avait déclaré fin février : « Il n’existe actuellement qu’un seul médicament duquel nous pensons qu’il pourrait avoir une réelle efficacité, le remdesivir. » Des résultats sont attendus en avril.

« Il semblerait qu’il n’y ait pas d’efficacité clinique majeure sur les premiers cas chinois, mais c’est un petit nombre de patients. Avec le remdesivir, il y a une diminution de la multiplication virale, et cela semble à ce stade le plus puissant de tous », a indiqué Jean-François Timsit, chef de service de réanimation médicale et des maladies infectieuses à l’hôpital Bichat (AP-HP), lors d’une conférence en ligne du Collège des enseignants de médecine intensive-réanimation, jeudi 12 mars.

Autre piste, le Kaletra et ses génériques, un médicament anti-VIH relativement ancien du laboratoire américain AbbVie, qui associe deux molécules antivirales (lopinavir et ritonavir). Des essais sont en cours. Une autre option consiste à associer le Kaletra avec un interféron bêta (antiviral et immunothérapie), une combinaison utilisée sur le coronavirus MERS dans un essai clinique en cours. Ces médicaments sont aussi proposés à titre compassionnel.

Quant à la chloroquine, « il n’existe à ce jour aucun consensus pour une large utilisation dans l’infection à SARS-CoV 2 », expliquent les recommandations d’experts – même si l’équipe de Didier Raoult (IHU Méditerranée) fait état de résultats préliminaires encourageants.

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Un vaste essai clinique va démarrer prochainement sous l’égide de l’OMS, comme l’a annoncé, mercredi 11 mars, le professeur Yazdan Yazdanpanah, directeur du consortium de recherche REACTing, piloté par l’Inserm. Vont être inclus dans cet essai, 3 200 patients hospitalisés, dont 800 en France.

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Sérums des convalescents

Un premier groupe recevra des soins optimisés sans médicament antiviral ; ceux du groupe 2 se verront administrer l’antiviral remdesivir ; dans le groupe 3, les patients recevront une association lopinavir-ritonavir ; la même association sera administrée dans le quatrième groupe en combinaison avec un autre médicament, l’interféron bêta, tout cela en plus des soins optimisés. « Cet essai est très évolutif, dès qu’un traitement se révèle efficace, il sera ajouté aux soins optimisés pour tous les malades. D’autres molécules qui pourraient interférer avec une réponse indésirable du système immunitaire pouvant aggraver la situation de maladies seront aussi testées », précise Marie-Paule Kieny, directrice de recherche à l’Inserm, ancienne directrice générale à l’OMS.

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Autre voie explorée, notamment en Chine et aux Etats-Unis : le recours à des sérums de convalescents (provenant de personnes qui ont été malades et ont développé des anticorps). Testée avec plus ou moins de succès dans différentes maladies infectieuses (grippe, rougeole, Ebola…), cette approche peut être proposée à des malades pour diminuer leur charge virale, voire en prévention. De nombreux protocoles de traitements sont testés en Chine, dont certains de médecine traditionnelle chinoise…

La voie des anticorps monoclonaux est aussi à l’étude.La course au vaccin est aussi lancée. Un essai clinique de phase I vient de démarrer à Seattle. Quatre adultes, les premiers des quarante-cinq participants, ont reçu les premières doses. En cas de succès, la commercialisation à grande échelle n’interviendrait pas avant au minimum douze mois.

 

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